【我是小特】特瑞普利单抗——独特的“PD-1内吞”机制
在免疫应答过程中，活化的T细胞表面会表达程序性死亡分子-1（Programmed Death-1，PD-1），PD-1与抗原呈递细胞表面的程序性死亡分子配体-1（Programmed Death Ligand-1，PD-L1）结合后，会抑制T细胞介导的免疫反应，诱导免疫耐受，维持自身免疫平衡[1]。在病理条件下，肿瘤微环境中的炎症反应信号可诱导肿瘤细胞中PD-L1的过度表达，通过此途径抑制T细胞活化和增殖，形成免疫抑制微环境，促进肿瘤免疫逃逸[1,2]。
特瑞普利单抗以高亲和力与PD-1结合，选择性地阻断PD-1与PD-L1的相互作用，重新激活T细胞，恢复肿瘤杀伤效应（图1）。与其他抗PD-1单抗作用机制类似，此效应依赖于肿瘤细胞中PD-L1的表达，即PD-L1阳性肿瘤的患者更有可能从抗PD-1单抗治疗中获益。事实上，特瑞普利单抗还可诱导PD-1的内吞效应，通过降低PD-1在细胞表面的表达增强T细胞对抗原刺激的反应能力，从而有效治疗PD-L1阴性肿瘤的患者。
图1. 特瑞普利单抗的作用机制
体外实验表明，随着特瑞普利单抗浓度的增加（图2左）或孵育时间的延长（图2右），活化T细胞表面的PD-1水平均显著降低。荧光显微镜下显示，过量表达PD-1的细胞在与特瑞普利单抗共同孵育后，细胞内出现大量含有PD-1的囊泡积
累，说明特瑞普利单抗诱导了PD-1的内吞（图3）。
图2. 特瑞普利单抗介导PD-1水平下降
图3. 特瑞普利单抗介导的PD-1内吞（单个细胞）
特瑞普利单抗临床试验中，观察到了PD-1表达下调与疗效的相关性。长期生存获益的患者中（PFS>200+d），PD-1出现了显著下调，平均降至治疗前的30%；而疾病进展的患者中，观察到PD-1表达上调的现象[3]（图4）。
图4. PD-1水平与特瑞普利单抗疗效的相关性
可见，特瑞普利单抗不仅可通过PD-L1依赖途径提高T细胞的应答活性及抗肿瘤效应，还可通过不依赖于PD-L1的内吞效应降低PD-1在T细胞表面的表达，提高T细胞活性，增强疗效。
参考文献
1. Pardoll DM,et al. Nat Rev Cancer. 2012; 12(4): 252-64.
2. Kaiser AD, etal. Eur J Immunol. 2012; 42(3): 662-71.
3. 君实生物内部数据.
特瑞普利单抗（商品名：拓益，英文名：Toripalimab Injection）是君实生物自主研发的抗PD-1单抗，于2018年12月17日获批上市，用于治疗既往接受全身系统治疗失败的不可切除或转移性黑色素瘤。
目前，特瑞普利单抗在黑色素瘤、鼻咽癌、尿路上皮癌、三阴乳腺癌、非小细胞肺癌、肝癌、肾细胞癌、食管鳞癌、头颈部鳞癌、淋巴瘤、神经内分泌瘤等多种疾病领域仍有多项注册临床研究在积极开展中。
（审批编号：JSSW20190130034 有效期至：2021年1月29日）
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